Amerika, 1899. Vahşi batı dönemi artık sona eriyor, son kalan kanunsuz çeteler de kanun adamlarının nefesini enselerinde hissediyor. Teslim olmayan ve boyun eğmeyenler öldürülüyor.
Batıda, Blackwater kasabasındaki soygun girişimlerinde işleri ters giden Artur Morgan ve Van der Linde çetesi kaçmaya başlıyor. Federal ajanlar ve ülkenin en iyi ödül avcılarının amansız takibi altında çete üyeleri hayatta kalabilmek için soyguna, yağmaya ve dövüşmeye devam ederek Amerikanın kalbindeki çetin toprakları geçmek zorunda. Bu süreçte iç çatışmaları da iyice derinleşen çete artık dağılmanın eşiğine gelirken Artur da zor bir seçimle karşı karşıya: onu yetiştiren çeteye sadık mı kalacak yoksa kendi ideallerinin peşinden mi gidecek?
Grand Theft Auto V ve Red Dead Redemption'ın yaratıcılarının elinden çıkma Red Dead Redemption 2'de modern çağın şafağındaki Amerika'dan destansı bir hayat hikayesi anlatılıyor.